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HER2低抒发接头硕果累累，T-DXd展现“领跑”后劲！

2022年好意思国临床学会（ASCO）年会上，DESTINY-Breast04（DB04）接头斥逐重磅公布，记号着乳腺癌鸿沟迎来了HER2三分类的新期间，诞生了新式抗体药物偶联物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）在HER2低抒发晚期乳腺癌中的圭臬转圜地位。尔后，DESTINY-Breast06（DB06）接头进一步拓宽了抗HER2靶向转圜范畴，证实了T-DXd在HER2低抒发和超低抒发患者中的获益。

在岁末岁首之际，医学界特邀青岛大学附庸病院王海波训诲对HER2低抒发鸿沟的热门问题进行了深入解读。王海波训诲围绕T-DXd在HER2低抒发乳腺癌中的行使近况、T-DXd转圜的“范畴”探索、HER2精确检测、生物记号物在识别获益东谈主群和耐药机制中的探索，以及结合转圜等多个要道议题进行了倾力共享。本文特此整理精彩不雅点，以飨读者。

从低抒发到超低抒发，T-DXd步步深入，束缚更正抗HER2转圜景色

一、破局立新：DB04接头再行界说HER2低抒发，开启HER2“三分”期间

连年来，抗HER2药物的出现显赫改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后，但是诸如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼、T-DM1等药物仅针对HER2阳性（IHC3+或IHC2+/ISH+）乳腺癌发达出颐服待性，而在HER2低抒发乳腺癌中的探索斥逐均不睬念念。DB04动作首个针对HER2低抒发转化性乳腺癌取得阳性斥逐的III期临床进修，初度证实了ADC药物在HER2低抒发鸿沟的有用性和安全性[1]。

表1 DB04接头各部队的疗效数据

基于DB04接头，国表里多项泰斗指南均对HER2低抒发患者中T-DXd的使用作念了转圜推选。2024版中国抗癌协会乳腺癌专科委员会（CBCS）指南中，T-DXd追究动作经过CDK4/6i转圜失败HR+/HER2低抒发晚期乳腺癌唯独“推选”的ADC [2] 。此外，《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2024版》初度新增“HER2低抒发晚期乳腺癌调停转圜”孤苦章节，况兼将T-DXd动作HER2低抒发晚期乳腺癌的转圜推选，非论HR状态怎么，这一变化旨在提高临床大夫对这一患者群体的嗜好。2025年，治服跟着T-DXd转圜晚期乳腺癌的顺应证凯旋纳入医保，昔日有望惠及更多患者。DB04接头斥逐的公布具有里程碑真理，初度残害了乳腺癌HER2状态的传统二分类模式，将抗HER2转圜获益东谈主群从传统的HER2阳性拓展至HER2低抒发东谈主群，为乳腺癌抗HER2转圜景色带来了历史性突破。

二、乘风破浪：从HER2低抒发推广至超低抒发，DB06接头开荒“超低抒发”新篇章

1. 2024年ASCO会议，DB06接头初度分析斥逐公布

在HR+/HER2低抒发东谈主群中，DB04接头复旧了T-DXd动作圭臬内分泌经治且接收过≥1线化疗后的转圜新选用，而DB06接头则进行了更深入的拓展，不仅将HER2低抒发拓展到了HER2超低抒发，还将T-DXd的行使前移至内分泌转圜进展且未接收过化疗的东谈主群。

图1 DB06接头设想

2024年ASCO年会上，DB06接头初度公布了详确数据 [3] 。斥逐露馅，在HER2低抒发东谈主群中，T-DXd组与TPC组比较在无进展糊口期（PFS）方面具有显赫统计学互异及临床真理的改善，中位PFS差异为13.2个月与8.1个月。值得看重的是，HER2超低抒发患者的PFS获益与HER2低抒发患者一致，T-DXd组比较TPC组差异为13.2个月与8.3个月。尽管斥逐分析时总糊口期（OS）数据尚未老到，但T-DXd在HER2低抒发东谈主群和超低抒发东谈主群中均露馅出OS获益的趋势。客不雅缓解率（ORR）方面，T-DXd 在HER2低抒发和超低抒发部队中均展现出令东谈主饱读吹的抗肿瘤活性，ORR获益跳跃50%。总体而言，基于DB06接头，T-DXd成为首个且当今唯独在HR+、 HER2超低抒发晚期乳腺癌患者中取得临床获益的ADC。

图2 DB06接头中HER2低抒发东谈主群经BICR评估的PFS

图3 DB06接头中HER2超低抒发东谈主群经BICR评估的PFS和OS

2. 2024年ESMO会议，DB-06接头PRO数据公布

2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，DB06接头ITT东谈主群及HER2低抒发东谈主群的患者讲演结局（PROs）数据也追究败露[4]。斥逐露馅，与TPC组比较，T-DXd组患者更好地防守了总体健康景色和生活质料（GHS/QOL）。此外，T-DXd组的祸患TTD显赫延长，在肉体机能和疲困恶化风险方面也发达出裁汰的趋势。这些生活质料数据进一步补充了T-DXd在内分泌经治的HR+、HER2低抒发或超低抒发晚期乳腺癌患者中的安全性和耐受性。

图4 ITT东谈主群重心热心PRO办法的TTD

3. 2024年SABCS会议，DB-06接头尽头亚组分析斥逐公布

2024年圣安东尼奥乳腺癌沟通会（SABCS）上公布了DB06接头的尽头亚组分析斥逐[5]，斥逐露馅，非论既往CDK4/6阻碍剂转圜至疾病进展的时刻（TTP）怎么，T-DXd的中位PFS均优于化疗组。其中，肿瘤快速进展（<6个月）的患者中，T-DXd的中位PFS为14.0个月，澄高慢于TPC的6.5个月（HR=0.38）。斥逐标明，非论一线CDK4/6阻碍剂转圜后进展快慢，T-DXd均较TPC疗效更优，且关于进展速率较快患者具有更好的疗效获益趋势。此外，在原发性（12.4个月 vs 6.6个月，HR=0.57）和继发性内分泌耐药（13.2个月 vs 9.5个月，HR=0.68）患者中，T-DXd比较化疗相同具有PFS显赫获益，请示T-DXd的获益东谈主群不受既往内分泌转圜敏锐性的影响，不错动作接收过CDK4/6阻碍剂一线转圜患者的贫乏后续转圜有盘算推算。

图5 DB06接头CDK4/6阻碍剂经治后不同TTP亚组和原发/继发耐药东谈主群的PFS发达

此外，T-DXd在各个TTP亚组中的cORR和气解捏续时刻（DOR）均优于TPC，且安全性概况与总体东谈主群一致。

图6 DB06接头不同TTP及内分泌耐药亚组的ORR和DOR

值得看重的是，根据肿瘤背负进行分层的PFS分析露馅，T-DXd相较于化疗在不同肿瘤负荷的HER2低抒发晚期乳腺癌患者中均露馅出转圜上风，且上风与肿瘤负荷大小无关。此外，关于基线时至少有3个局部/转化病灶的患者，T-DXd转圜的中位PFS为11.4个月，化疗组为7.2个月，风险比（HR）为0.71。这些数据与总体接头东谈主群的获益趋势一致，况兼在肿瘤负荷较低的患者中，T-DXd联系于化疗的获益愈加显赫。

图7 按照肿瘤负荷进行分层的PFS斥逐

在ITT东谈主群中，T-DXd的中位二次无进展糊口期（PFS2）为20.3个月，相较于化疗组的14.7个月（HR=0.62，P<0.0001）露馅出显赫改善。斥逐标明，T-DXd在CDK4/6阻碍剂一线转圜后的获益能够持续至后续转圜，为患者提供捏续的永恒糊口改善，进一步考据了T-DXd动作前哨转圜的上风。

图8 DB06接头ITT和不同TTP亚组东谈主群中的PFS2斥逐

要而论之，DB06接头干统共据接踵发布后，HER2超低抒发的观念再次引起凡俗热心， DB06接头俨然成为HER2检测与精确转圜的一座新的“里程碑”，进一步细化了HER2抒发分类，拓展了HER2靶向转圜范畴，昔日将有助于更多患者从T-DXd转圜中获益。

三、乘胜逐北：DB15接头探索推广至HER2 IHC 0患者，期待再掀诊疗新“更动”

从DB04到DB06接头，T-DXd将抗HER2转圜范畴束缚拓展，从HER2阳性拓展到HER2低抒发乳腺癌，再进一步拓展至HER2超低抒发东谈主群。然则，转圜范畴的“下限”尚未澈底触底。既往DAISY接头就一经初步探索了T-DXd在HER2 IHC 0东谈主群中的获益，ORR近30%，请示T-DXd的转圜后劲值得进一步发掘，获益东谈主群可能进一步拓展至HER2 IHC 0患者[6]。此外，DESTINY-Breast15（DB15）接头相同针对HER2 IHC 0东谈主群进行了探索，莽撞有望为揭开T-DXd获益干系HER2抒发下限的谜底进一步提供循证依据。

DB15是一项多中心、怒放标签、单臂、IIIb期临床进修，旨在评估T-DXd在无法切除/转化性HER2低抒发（IHC 1+或IHC 2+/ISH−）或HER2 IHC 0（无细胞膜染色或≤10%的浸润癌细胞呈现不无缺、细小或险些难以察觉的染色）乳腺癌患者中的疗效和安全性[7]。这些患者在转化性阶段接收过1或2线前期转圜，包括（但不限于）靶向药物或内分泌转圜，但未始接收过抗HER2转圜。昔日DB15有望成为HER2低抒发鸿沟下一个颠覆性的里程碑，期待DB15接头早日公布数据。

图9 DB15接头设想

多线探索，精确发力：立足T-DXd探索当下，前瞻HER2低抒发乳腺癌诊疗昔日蓝图

一、HER2低抒发乳腺癌的干系生物记号物探索

HER2低抒发乳腺癌的干系生物记号物探索是一个前沿且复杂的鸿沟，其接头斥逐关于指令个体化转圜具有贫乏真理。既往2023年ASCO会议上初度公布了DB04转圜结局干系探索性生物记号物分析，斥逐露馅，在不同的PAM50内在亚型配景下，非论患者的CDK4/6阻碍剂耐药记号物呈阴性如故阳性，以及ESR1和PIK3CA是突变型如故野生型，T-DXd转圜HER2低抒发晚期乳腺癌仍展现出显赫的糊口获益。这些分子特征不仅在HR+/HER2-乳腺癌的内分泌或靶向转圜反馈中饰演着贫乏脚色，同期也在传统抗HER2转圜干系信号通路的变化中占据要道位置。然则，T-DXd的转圜遵守不受这些记号物的影响，露馅出其私有的疗效和凡俗顺应性。

2024年ESMO大会上再次公布了DB04接头的尽头生物记号物分析斥逐[8]。这次分析主如果针对HR阳性患者，旨在进一步磨灭患者对T-DXd的反馈机制。斥逐露馅，T-DXd转圜患者在不同的生物记号物亚组中均露馅出显赫的的PFS和ORR改善，包括HER2基因抒发水平、BRCA1/2或HRR基因改变状态、DDR/细胞增殖基因特征抒发和基质肿瘤浸润性淋巴细胞状态（sTILs）。此外，尽管不雅察到HER2抒发较高患者在cORR改善和PFS延长方面存在上风，但HER2抒发较低的患者相同能够从T-DXd转圜中获取显赫的临床获益，意味着无论HER2抒发水平怎么，T-DXd均能阐述显赫疗效。

表2 2024年ESMO会议公布DB04尽头生物记号物各亚组分析斥逐

本次数据更新进一步强调了在HER2低抒发乳腺癌患者中生物记号物的万般性与疗效之间的复杂关系，不仅揭示了HER2低抒发乳腺癌转圜的个体化需求，况兼关于磨灭耐药机制具有深切的影响。在DAISY接头中，14%的患者不雅察到了SLX4耐药突变。SLX4编码是一种DNA建筑卵白，能够调度结构特异性核酸内切酶，可能在拓扑异构酶1（TOP1）阻碍剂耐药中阐述作用。此外，2024年SABCS会上公布的DB03接头的生物记号物分析斥逐也发现，转圜杀青时T-DXd组4名患者中出现TOP1突变，其中2名部分缓解患者因疾病进展住手转圜，检测到多个新发TOP1突变，这些发现一定进程上可能反馈了潜在的耐药机制。

生物记号物分析在预测药物疗效和探索耐药机制中饰演着要道脚色。通过深入分析，不错匡助临床更好地磨灭T-DXd等HER2靶向药物的敏锐性变化，以及在转圜经过中可能出现的耐药性发展。这关于制定更为精确的转圜有盘算推算至关贫乏。

二、T-DXd结合转圜在HER2低抒发乳腺癌中的进展与标的

除了生物记号物的探索之外，基于T-DXd单药的清雅疗效与安全性，怎么进一步普及疗效亦然当下及昔日的重心话题。其中，基于T-DXd的结合有盘算推算正在成为极具后劲的探索标的。

DESTINY-Breast08（DB08）接头是一项多中心、怒放标签的多组别临床接头，评估了T-DXd与其他抗肿瘤药物结合转圜HER2低抒发转化性乳腺癌的安全性、耐受性、药代能源学及抗肿瘤活性。接头共分为五个部分，差异探索T-DXd与五种不同药物在不同患者东谈主群中的结合转圜模式。此前，DB08接头已标明T-DXd结合阿那曲唑或氟维司群的安全性和耐受性清雅[9]。

2024年SABCS会上，DB08接头再次亮相[10]，这次公布的数据评估了T-DXd结合卡培他滨（CAPE）或Capivasertib（CAPI）在HER2低抒发转化性乳腺癌患者中的安全性和抗肿瘤活性。斥逐露馅，T-DXd+CAPE组和T-DXd+CAPI组差异有20名和40名患者接收了转圜，这些患者的中位转圜线数为1。两组证明的ORR（cORR）均为60.0%，中位PFS差异为13.4个月和9.0个月，T-DXd的实质中位转圜捏续时刻差异为11.1个月（CAPE）和6.2个月（CAPI）。不良事件方面，CAPE组和CAPI组差异有55.0%和67.5%的患者发生≥3级不良事件，且两种结合有盘算推算的安全性概况与各自药物的已知安全性一致。以上数据标明，T-DXd结合CAPE或CAPI在HER2低抒发转化性乳腺癌患者中均露馅出清雅的抗肿瘤活性，且安全性可控，为T-DXd进一步的结合有盘算推算探索提供了坚实的基础。

图10 DB08接头设想（2024 SABCS）

图11 T-DXd+CAPI组患者靶病灶大小与基线比较的百分比变化

三、聚焦精确检测，HER2抒发的准确识别关于T-DXd获益东谈主群筛选是要道

HER2低抒发的转圜变革对病认识诊也提议了更高的条款。现时，基于IHC的检测方法关于精确会诊HER2低抒发和HER2超低抒发稍显不及，且检测斥逐的准确性和一致性频频会受到检测技巧以及肿瘤异质性的适度。

2023年ASCO大会中一项接头针对重回生检与HER2低抒发斥逐之间的干系性进行了探索（摘抄号：1005） [11] 。接头发现，随把稳回生检次数增多，HER2低抒发的患者比例幽静增多。其中，在既往检测为HER2 IHC 0的患者中，每次重回生检时马虎1/3改动为HER2低抒发。斥逐标明，关于既往莫得检测出HER2抒发的乳腺癌患者，不错在疾病进展时进行重回生检，以尽量摒除判读谬误，从而增多患者从T-DXd转圜中获益的契机。2023年《ESMO众人共鸣声明（ECS)：HER2低抒发乳腺癌的界说、会诊息争决》[12]中指出，T-DXd转圜可根据原发肿瘤或转化后任何点的HER2低抒发状态，如果整个这个词病程仅为HER2 0抒发状态，建议再次活检以再行评估HER2抒发水平（凭证质料：高，推选意见强度：较强）。

2024年ESMO大会上，DB06接头公布了最新病认识诊数据分析斥逐 [13] 。值得热心的是，在HER2低抒发的会诊上，方位推行室与中心推行室的斥逐个致性为77.8%。在方位推行室判定为HER2 IHC 0的349例患者中，有64%的患者在中心推行室的再检测中被判定为HER2低抒发（24%）或HER2超低抒发（40%）。DB06接头这次病理分析斥逐相同说明，一些IHC 0的晚期患者通过再行阅片、再行活检、再行检测，有可能被再行判定为HER2低抒发或超低抒发，从而获取T-DXd转圜的契机。

图12 DB06接头病认识诊分析展现中心与方位推行室检测斥逐个致性

众人追念

DB04接头的公布记号着乳腺癌转圜鸿沟迎来了HER2三分类模式的新期间，诞生了T-DXd在HER2低抒发晚期乳腺癌患者中的圭臬转圜地位，不仅填补了HER2低抒发乳腺癌转圜的空缺，也重塑了乳腺癌转圜景色。DB06接头进一步拓宽了抗HER2靶向转圜的范畴。这些接头斥逐不仅为HER2低抒发乳腺癌患者提供了新的转圜选用，也为病理推行室讲演HER2斥逐的神志产生了影响和变化，推动了HER2低抒发乳腺癌的精确诊疗。此外，DB15接头针对HER2 IHC 0东谈主群进行了探索，有望成为HER2低抒发鸿沟的又一里程碑式进展，进一步明确T-DXd转圜效益的干系HER2抒发下限。

尽管，在HER2低抒发乳腺癌鸿沟，T-DXd等新式转圜药物的问世为患者带来了前所未有的转圜选用。然则，咱们仍需认知地意志到，昔日在这一鸿沟仍有好多困惑和挑战亟待克服。从精确医疗的深化到耐药机制的破解，从个体化转圜有盘算推算的优化到新药研发的捏续鼓舞，每一个次第齐值得咱们深入布局和探索，以期为HER2低抒发乳腺癌患者带来更多的晨曦和但愿。

瞻望昔日，T-DXd对HER2低抒发乳腺癌的转圜价值特地贫乏，尤其是在前哨转圜方面。昔日的接头将重心热心怎么通过精确检测识别获益东谈主群，进一步探索厘清T-DXd的转圜界限，深挖生物记号物以精确筛选预测有用东谈主群及破解耐药机制，以及评估结合转圜有盘算推算的有用性。此外，跟着对T-DXd转圜机制的深入磨灭及HER2下限值的再行谛视，以期进一步拓展顺应症以惠及更多乳腺癌患者。总之， HER2低抒发乳腺癌的ADC及新药干系接头正向个体化和精确化 束缚迈进，为昔日的转圜提供了全新的视角和但愿。

众人简介

王海波 训诲

青岛大学附庸病院乳腺病病院院长

青岛大学实体肿瘤临床改动接头院院长

青岛大学附庸病院乳腺病诊疗中心主任

中国临床肿瘤协会乳腺癌众人委员会副主任委员

中国抗癌协会乳腺癌专科委员会常务委员

中国医师协会乳腺专科培训众人委员会常务委员

中国医学促进会乳腺整形分会常务委员

山东省康复医学会乳腺疾病分会主任委员

山东省临床肿瘤协会乳腺分会候任主任委员

山东省医学会乳腺多学科联接分会副主任委员

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参考文件：

[1]Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Jul 7;387(1):9-20.

[2]中国抗癌协会乳腺癌专科委员会,中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组,邵志敏. 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与圭表(2024年版)[J]. 中国癌症杂志,2023,33(12):1092-1186.

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[4]Effects of trastuzumab deruxtecan vs choice of chemotherapy on patient-reported outcomes in hormone receptor–positive, HER2-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer: results from DESTINY-Breast06.2024 ESMO LBA22.

[5]Bardia A, Hu XC, Dent R, et al. Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs physician’s choice of chemotherapy (TPC) by pace of disease progression on prior endocrine-based therapy: additional analysis from DESTINYBreast06. 2024 SABCS. LB1-04.

[6]Mosele F, Deluche E, Lusque A, et al. Trastuzumab deruxtecan in metastatic breast cancer with variable HER2 expression: the phase 2 DAISY trial. Nat Med. 2023;29(8):2110-2120.

[7]Modi. S., Salgado. R., Guarneri. V., et al. Abstract PO2-19-06: An Open-label, Interventional, Multicenter Study of Trastuzumab Deruxtecan Monotherapy in Patients With Unresectable and/or Metastatic HER2-Low or HER2 Immunohistochemistry 0 Breast Cancer: DESTINY-Breast15. Cancer Res 1 May 2024; 84 (9_Supplement): PO2–19–06.

[8]N.T. Ueno1, N. Niikura, T. Yamashita，et al. Exploratory biomarker analysis of trastuzumab deruxtecan versus treatment of physician’s choice in HER2-low, hormone receptor–positive metastatic breast cancer in DESTINY-Breast04. 2024 ESMO 432P.

[9]Komal J., Fabrice A., Erika H., et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in combination with anastrozole or fulvestrant in patients with HER2-low HR+ advanced/metastatic breast cancer: a Phase 1b, open-label, multicenter, dose-expansion study (DESTINY-Breast08).2023 SABCS. RF02-03.

[10]Komal J., Fabrice A., Erika H., et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in combination with capecitabine or capivasertib in patients with HER2-low metastatic breast cancer: a Phase 1b, multicenter, open-label study (DESTINY-Breast08). 2024 SABCS. P3-09-17.

[11]Bar Y, Dedeoglu AS, Fell GG, et al. Dynamic HER2-low status among patients with triple negative breast cancer (TNBC): The impact of repeat biopsies. 2023 ASCO. 1005.

[12]Tarantino P, Viale G, Press MF, et al. ESMO Expert Consensus Statements (ECS) on the definition, diagnosis, and management of HER2-low breast cancer. Ann Oncol. 2023 Jun 1:S0923-7534(23)00693-2.

[13]Salgado RF, Bardia A, Curigliano G, et al. Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-low and HER2-ultralow status determination in tumors of patients (pts) with hormone receptor–positive (HR+) metastatic breast cancer (mBC) in DESTINY-Breast06 (DB-06). 2024 ESMO. LBA21.

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